Adhesion GPCR

Adhesion G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCR) bilden mit 33 Vertretern die zweitgrößte Gruppe der Familie der GPCR. Sie teilen mit allen Mitgliedern dieser Rezeptorgruppe die strukturellen Charakteristika einer 7-Transmembrandomäne, einen extrazellulären N-Terminus sowie einen intrazellulären C-Terminus. Anhand dieser strukturellen Merkmale lässt sich jedoch auch ihre Sonderstellung innerhalb der GPCR-Familie ablesen.

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Die Rolle von Metabolite-sensing G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren (msGPCR) bei der Kontrolle des Krebszellmetabolismus

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermitteln diverse extrazelluläre Signale ins Innere der Zelle. Darüber hinaus ist bekannt, dass auch Intermediate von zentralen Stoffwechselwegen wie z.B. Glykolyse, Zitratzyklus, β-Oxidation oder Energiesubstrate, wie Zucker und Aminosäuren spezifische GPCR aktivieren.

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Die strukturelle und funktionelle Untersuchung des ADP-Rezeptors P2Y12

P2Y12-ähnliche Rezeptoren, darunter auch der ADP-Rezeptor P2Y12, gehören zur Familie der Rhodopsin-ähnlichen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Trotz erheblicher Sequenzähnlichkeiten zwischen den P2Y12-ähnlichen Rezeptoren zeigen sie eine hohe Variabilität gegenüber verschiedenen Nukleotiden.
Die strukturelle Grundlage der Ligandenspezifität ist noch unbekannt, obgleich kürzlich veröffentlichte Kristallstrukturen von GPCRs einen ersten Einblick in die molekularen Charakteristika dieser Rezeptoren geben. Jedoch haben diese Homologiemodelle nur einen limitierten prädiktiven Wert und benötigen zusätzliche Verfeinerungen, die auf Struktur-Funktionsuntersuchungen basieren.

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Pathomechanismen natürlicher Mutationen in GPCR

Ursache vieler menschlicher Erkrankungen sind Mutationen in G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Oft sind es seltene Fälle, für die keine Routineuntersuchungen verfügbar sind. Um die Behandlung zu optimieren und für die Familienplanung ist es nötig, Kandidatengene zu untersuchen und die molekulare Ursache der Erkrankung zu finden.

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Evolution - unser Werkzeug zur Aufklärung von Struktur, Funktion und Physiologie ausgewählter GPCR

In diesem Projekt werden klassische Methoden zur funktionellen Untersuchung von GPCR mit evolutionären Sequenzanalysen kombiniert.
GPCR kommen in fast jeder eukaryotischen Zelle vor und sind buchstäblich in jeden physiologischen Prozess involviert. GPCR Repertoire und Funktion unterscheiden sich stark zwischen verschiedenen Spezies.
Durch Analyse große Orthologdatensätze gewinnen wir evolutionäre Informationen, die unser Verständnis von GPCR Struktur, Funktion, Physiologie und phylogenetische Verwandtschaftsbeziehungen erweitern.

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Struktur und Funktion von neuen Proteinen ohne Homologien

Fibin (fin bud initiation factor) als neu entdeckter Differenzierungsfaktor ist in einem intronfreien Gen codiert und zeigt keine Sequenzhomologien zu bisher bekannten Proteinen.
In der Evolution trat Fibin mit den Fischen auf und ist an der Entwicklung der Vordergliedmaßen während der Embryogenese beteiligt. Mittels Real-Time-PCR konnten wir zeigen, dass Fibin auch in Hirn und Muskel von adulten Mäusen exprimiert wird. Eine Funktion ist dort bisher nicht bekannt. In Luciferase-Reporterassays wurde der -900 bp upstream-Bereich des Fibin-Gens als Core-Promoterregion identifiziert.

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Struktur allosterischer Konformationszustände eukaryotischer 6-Phosphofructokinasen

Eukaryotische ATP-abhängige 6-Phosphofructokinasen (EC 2.7.1.11, Pfks) sind homo- oder heterooligomere, allosterisch regulierte Enzyme und spielen eine wichtige Rolle im Stoffwechsel glucoseverwertender Zellen.

Die zentrale Rolle des Enzyms bei der Regulation der Glycolyse findet Anwendung in der Optimierung biotechnologischer Prozesse. Mutationen der humanen Pfk-Isoformen können Ursache für schwerwiegende Erkrankungen sein.

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Orphan G-Protein gekoppelte Rezeptoren

Aufgrund ihrer Diversität sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) die Hauptregulatoren interzellulärer Kommunikation. Da sie durch ein breites Spektrum von Liganden aktiviert werden, spielen GPCR in fast jeder physiologischen Antwort eine Rolle.

Jede Zelle exprimiert mehrere Dutzend unterschiedlicher GPCR. Die Aktivierung von GPCR kann zur Veränderung des inneren Milieus der Zelle führen oder auch die Transkription bestimmter Gene beeinflussen, wodurch die physiologische Funktion der GPCR längerfristige Folgen für die Zelle haben kann. Jede Funktion in einem Organismus (kardiovaskulär, respiratorisch, muskulär, endokrin, etc.) kann also durch die Aktivität unterschiedlicher GPCR beeinflusst werden.

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